乳腺癌靶向治疗的临床进展和未来

徐兵河

国家癌症中心

中国医学科学院肿瘤医院

　　靶向治疗是乳腺癌最重要的治疗手段之一。近年来针对不同亚型乳腺癌开发了越来越多的分子靶向治疗药物,这些药物的临床应用改善了乳腺癌的治疗效果,并不断改变乳腺癌的临床实践过程。如何克服肿瘤的耐药性以及开发出能够超越传统靶向药物疗效的新药是今后的重要研究方向。

通信作者：徐兵河（[e-mail]）

原文参见：中国肿瘤临床. 2017;44(13):625-629.

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　　乳腺癌的内科治疗包括化疗、内分泌治疗和靶向治疗。近年来，乳腺癌靶向治疗成为临床研究热点，其临床应用显著提高了乳腺癌的治疗效果。

　　1　激素受体阳性乳腺癌的内分泌靶向治疗

　　乳腺癌内分泌治疗效果与雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）密切相关，内分泌药物如他莫昔芬、氟维司群、第三代芳香酶抑制药（AI）通过竞争性抑制ER、降解ER或抑制雌激素的合成而达到治疗作用，因此内分泌治疗被认为是最早的靶向治疗。

　　近二十年以来，新的内分泌治疗药物的开发、内分泌药物联合靶向药物显著提高了乳腺癌内分泌治疗效果。

　　TAnDEM研究比较了曲妥珠单抗联合阿那曲唑与单用阿那曲唑治疗ER和人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌（MBC）的疗效，结果显示，联合组总生存期显著延长。另一项相似的研究结果显示，与单用来曲唑相比，来曲唑联合拉帕替尼组患者的无进展生存（PFS）期明显延长【1】。BOLERO-2研究对724例绝经后激素受体阳性、HER2阴性经其他AI治疗进展的MBC患者，随机分为依西美坦联合依维莫司组及单药依西美坦组。结果显示，两组中位无进展生存（mPFS）期分别为11.0、4.1个月（P＜0.001）【2】。

　　内分泌治疗疗效真正的突破是CDK4/6抑制药的临床应用。2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会陆续公布了PALOMA-2【3】和MONALEESA-2【4】两大重磅Ⅲ期临床研究的结果。这两项研究分别比较了CDK4/6抑制药帕泊昔布、利泊昔布联合来曲唑与单用来曲唑治疗HR阳性、HER2阴性绝经后MBC的疗效。结果显示，与来曲唑单药对比，CDK4/6抑制药联合来曲唑治疗较大幅度地提高了mPFS。帕泊昔布联合来曲唑一线治疗将mPFS延长10.3个月（mPFS分别为24.8、14.5个月，P＜0.001）；利泊昔布联合来曲唑在两年的中期随访时尚未达到mPFS，较对照组来曲唑单药（mPFS为14.7个月）降低肿瘤进展风险44%（风险比：0.56，P＜0.0001）。在中位随访18个月后，利泊昔布组和安慰剂组的PFS率分别为63.0%与42.2%【5】。

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　　ER下调剂氟维司群多年来一直用于MBC的二线治疗。FALCON研究比较了氟维司群和阿那曲唑一线治疗462例绝经后ER阳性乳腺癌患者的疗效【6】，结果显示，氟维司群和阿那曲唑组患者的mPFS分别为16.6、13.8个月（P=0.0486），在无内脏转移的亚组中，氟维司群较阿那曲唑治疗mPFS延长了近10个月（22.3个月比13.8个月），降低肿瘤进展风险达41%。而在有内脏转移患者中，两组之间无显著差异。

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　　约30%的HR阳性乳腺癌对内分泌治疗原发耐药，而几乎全部患者在后续治疗中会继发耐药。如何逆转内分泌治疗耐药已成为近年来研究焦点。有研究报告了氟维司群联合CDK4/6抑制药帕泊昔布治疗HR＋晚期乳腺癌的随机对照Ⅲ期研究【7】，并在《新英格兰医学杂志》发表了研究结果【8】。521例入组患者均为辅助内分泌治疗耐药，结果显示，氟维司群联合帕泊昔布较单药氟维司群组显著改善PFS（9.2个月比3.8个月，P＜0.0001），联合组较对照组临床获益率（CBR）也显著提高（34%比19%，P=0.0004）。继帕泊昔布联合来曲唑研究之后，PALOMA3研究再次证明CDK4/6抑制药与内分泌药物联合可能成为逆转内分泌耐药的新模式。

　　2　HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

　　1986年，洛杉矶加利福尼亚大学（UCLA）肿瘤学家Slamon通过HER2-DNA探针，发现在部分乳腺癌标本中存在HER2基因高度扩增，并发现扩增的乳腺癌往往侵袭性更强，更容易转移，临床预后差，随后这一结果发表在1987年的Science杂志上。1988年，基因泰克公司的科学家成功地生产了HER2鼠源性抗体；1990年，生产出完全人源化的HER2抗体，被命名为曲妥珠单抗。1992年，Slamon开始了曲妥珠单抗的临床研究。1995年，基因泰克公司发起了3项Ⅲ期临床研究以验证曲妥珠单抗的疗效，其中最为关键的是H0648g研究，469例MBC患者随机分配到曲妥珠单抗联合化疗（多柔比星联合环磷酰胺或紫杉醇）组或单用化疗组。结果显示，联合治疗组的疗效显著优于单独化疗组。总缓解率由32%提高到50%，中位生存期由20.3个月延长至25.1个月【9】。基于此研究，同年9月25日美国食品药品监督管理局（FDA）批准了曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性MBC，这是第一个用于治疗实体肿瘤的分子靶向药物。

　　2002年，HERA、BCIRG-006、NSABPB-31和N-9831等4项大型的国际多中心研究启动，以观察曲妥珠单抗对于HER2阳性乳腺癌患者术后辅助治疗的疗效。超过13000例患者参与，结果表明曲妥珠单抗1年辅助治疗能够显著降低患者的复发风险，带来生存获益【10】。此后又进行了曲妥珠单抗新辅助治疗的一系列探索，其中NOAH研究是一项曲妥珠单抗新辅助治疗Ⅲ期随机对照研究。235例HER2阳性局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌患者随机分入曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗组。结果显示，化疗联合曲妥珠单抗能显著提高病理完全缓解（PCR）率（38.5%比19.5%）和3年无事件生存（EFS）率（71%比56%）【11】。

　　从HER2阳性晚期乳腺癌的解救治疗到可手术乳腺癌的辅助治疗，再到新辅助治疗，曲妥珠单抗与多种药物联合均显示可改变HER2阳性乳腺癌患者的预后。从而奠定了其在HER2阳性乳腺癌治疗中“金标准”的地位。

　　HER2阳性早期乳腺癌，即使接受含有曲妥珠单抗方案辅助治疗仍有部分患者会发生复发转移。Chan等【12】报告了曲妥珠单抗1年后序贯奈拉替尼1年对比单用曲妥珠单抗1年用于HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗的Ⅲ期临床研究（ExteNET研究）结果。中位随访24个月，两组患者无浸润乳腺癌生存期分别为70个月和109个月（P=0.0091），2年无浸润性乳腺癌生存率分别为93.0%和91.6%。该研究5年无侵袭性疾病生存（IDFS）和总生存（OS）期结果值得期待，如能延续生存优势，曲妥株单抗序贯奈拉替尼有望成为第一个抗HER2双靶向辅助治疗方案。

　　拉帕替尼是一种可逆的小分子HER1/HER2双重抑制药，能同时抑制受体自身磷酸化，阻断下游信号通路，促进肿瘤细胞凋亡。有研究发现【13】，拉帕替尼联合卡培他滨较单独应用卡培他滨可使中位疾病进展时间（TTP）和PFS明显延长。但拉帕替尼在晚期乳腺癌一线治疗和辅助治疗与曲妥珠单抗头对头比较的临床研究中，均未取得阳性结果。COMPLETE研究结果显示【14】，曲妥珠单抗＋紫杉醇一线治疗优于拉帕替尼＋紫杉醇，PFS分别为11.4个月和8.8个月（P=0.003）。

　　LUX-Breast1研究【15】比较了阿法替尼联合长春瑞滨与继续曲妥珠单抗联合长春瑞滨的疗效，该研究入组的是曲妥珠单抗辅助治疗后12个月复发转移或晚期一线曲妥珠单抗治疗6个月内进展的HER2阳性MBC患者。24个月的中期分析结果显示，阿法替尼联合长春瑞滨与曲妥珠单抗联合长春瑞滨组的mPFS相似（5.5个月比5.6个月），阿法替尼组中位生存（mOS）期更短（20.5个月比28.6个月，风险比：1.48），且耐受性更差。由于阿法替尼联合长春瑞滨治疗安全性及疗效评估更差，该研究提前终止。该研究结果提示，曲妥珠单抗为基础的方案仍是曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性MBC的重要选择之一。

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　　帕妥珠单抗是第2个以HER2为靶点的人源化单克隆抗体，可与HER2胞外区（ECDⅡ）结合，抑制二聚体形成，阻断信号转导。CLEOPATRA【16】为帕妥珠单抗、曲妥珠单抗与多西他赛联合化疗治疗HER2阳性MBC的关键临床研究。结果显示，曲妥珠单抗＋多西他赛（TH）组和曲妥珠单抗＋多西他赛＋帕妥珠单抗（THP）组患者的PFS分别为12.4个月与18.7个月（风险比：0.69，P＜0.0001），TH组mOS为37.6个月，THP组mOS尚未到达（风险比：0.66，P=-0.0008）。2012年6月FDA批准多西他赛联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗方案用于HER2阳性MBC的一线治疗。

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　　抗体药物共轭物是一类新型的抗肿瘤药物，由细胞毒药物、单克隆抗体以及连接结构组成。其代表性药物T-DM1由曲妥珠单抗、SMMC连接以及化疗药物美坦新派生物（DM1）组成。EMILIA研究【17】是T-DM1的关键Ⅲ期研究，目的在于评价T-DM1对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往接受紫杉醇和曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性MBC患者的安全性和有效性。结果表明，T-DM1单药治疗较拉帕替尼联合卡培他滨显著延缓疾病进展，降低死亡风险。mPFS分别为9.6个月与6.4个月（P＜0.001），mOS分别为30.9个月和25.1个月（P＜0.001），客观有效率分别为43.6%和30.8%（P＜0.001）。T-DM1组患者3～4级不良反应的发生率较拉帕替尼组低（41%比57%），而血小板减少和血清转氨酶升高发生率在T-DM1组要高，腹泻、恶心、呕吐、皮疹的发生率则在拉帕替尼组高。基于该研究结果，2013年2月美国FDA批准该药上市，用于治疗既往接受过曲妥珠单抗及紫杉醇治疗失败的HER2阳性MBC患者的二线治疗。

　　2015年ASCO报告了MARIANNEⅢ期临床研究结果【18】。1095例患者被随机分为曲妥珠单抗联合紫杉类（HT）、T-DM1或T-DM1联合帕妥珠单抗（T-DM1＋P）3组治疗。每组中都有约31%的患者在（新）辅助治疗时接受过抗HER2靶向治疗。结果显示，T-DM1＋P组的PFS并不优于HT组和T-DM1组（15.2个月比13.7个月比14.1个月），各组间的总生存率相近。该研究表明，T-DM1尚不能成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准药物。

　　依维莫司是哺乳动物西罗莫司（雷帕霉素）靶点（mTOR）抑制药。临床上主要用于移植后的器官排异排斥反应，但其在乳腺癌治疗中也能发挥重要作用。2013年ASCO会议报告的BOLERO-3研究【19】是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究，该研究比较每周曲妥珠单抗＋长春瑞滨联合或不联合依维莫司治疗曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌的疗效。结果显示，依维莫司联合曲妥珠单抗＋化疗组较不含依维莫司组降低肿瘤进展风险22%（P=0.0067），OS结果因随诊时间较短，尚未显示统计学意义，但两组患者的OS曲线表现了明显的分离趋势。研究者认为，依维莫司联合每周给药的曲妥珠单抗＋长春瑞滨方案是合理的治疗选择，可以在临床上推荐；但还不能肯定该研究能否为患者带来总生存获益；对于激素受体阳性，或未经曲妥珠单抗治疗的患者，含依维莫司的方案并不能使患者显著获益，因此针对这类人群在选择含依维莫司方案治疗时，尚需慎重。

　　3　三阴性乳腺癌的靶向治疗

　　三阴性乳腺癌（TNBC）存在DNA损伤修复异常。基因组的完整性和细胞的存活依赖于DNA的修复，而多聚ADP-核糖聚合酶-1（PARP-1）是细胞增殖和DNA修复的重要酶，参与DNA单链断裂的修复，尤其在乳腺癌功能失调，同源重组修复途径缺陷的肿瘤细胞中发挥重要作用。因此将PARP-1抑制药用于乳腺癌基因缺陷细胞后可致细胞死亡。理论上讲，PARP-1抑制药联合铂类对TNBC有协同作用。但既往有关PARP抑制药依尼帕利的Ⅲ期研究结果较差。目前依尼帕利和其他PARP-1抑制药，如BSI-201、AZD2281等主要集中在BRAC1/2基因突变的乳腺癌中进行研究。

　　4　展望

　　随着乳腺癌分子生物学的研究进展，针对不同亚型乳腺癌涌现了越来越多的分子靶向治疗药物，这些药物的临床应用大大提高了乳腺癌的治疗效果，并不断改变乳腺癌的临床实践。针对HER阳性乳腺癌，开发能够超越曲妥珠单抗的新型靶向治疗药物或方案，进一步克服或逆转HR阳性乳腺癌内分泌治疗的耐药性，发挥不同药物的协同抗肿瘤作用，以及深入研究TNBC的发病机制与分子亚型，探索针对不同分子亚型的治疗方法，这些都是未来乳腺癌靶向治疗的重要研究方向。

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